西班牙王室出于对东方财富的向往，并且企望联合“对基督教徒曾表示过极大好感”的元朝大汗他们还不知道元朝已经灭亡来夹攻伊斯兰的奥斯曼帝国。在这种背景下，哥伦布的计划得到了王室支持。王室于1492年4月17日与哥伦布签订协议，封哥伦布为他发现土地上的海军上将、总督和首席行政长官；在这些领土上出产或交换所得的一切金银、珠宝、香料等的十分之一归哥伦布，十分之九上交西班牙王室。
这一年的8月3日，星期五的清晨，由哥伦布指挥的三艘卡拉维尔船于巴罗士港顺风启航，国王交给哥伦布一封递交中国“元朝”大汗的信函。
三艘船的大小各不相同，都装有大炮和六个月的粮食以及准备与未开化地区土著们做交易的用品。哥伦布任船长的旗舰“圣玛利亚号”，重130吨，长约35米，甲板长18米，有三根桅杆，都备有角帆。第二艘为“平特号”，重90吨，速度快，船体只为旗舰的一半，船长是马丁?宾森。第三艘是“宁雅号”，重60吨，船长是马丁的兄弟维森特?宾森。宾森兄弟不仅是有经验的水手，而且是这次航海探险的投资者，探险能否成功与他们的切身利益紧密相关。
当时召募水手的工作是很困难的。探险队员中有不少是哥伦布的朋友、佣人，也有好奇的官员们，还有相当一部分船员则是以这次航海为条件而受到特赦的犯人。这样整个船队才凑成了88人。
9月6日，哥伦布的船队驶过加纳利群岛，进入了当时海图没有记载的大西洋海域。哥伦布根据《马可?波罗游记》的叙述，断定沿北纬二十九度线航行就会到达离中国海岸约2400公里的日本。值得庆幸的是，他的这个错误竟使船队得以一直在“贸易风带”中连续航行。
在从未经历过的大洋上航行，而且一直看不到陆地，这使得船员们个个提心吊胆。似乎只有哥伦布胸有成竹，但他不对船员许任何诺言。为了稳定人们的情绪，他记有两本航海日志，一本是自己看的，一丝不苟的记录实际航程；另一本是给船员们看的，所记航行距离比实行航程少许多。这样，在他到达预计目标之前，可以使船员们忍耐下去。
这时新的问题发生了，习惯于在欧洲的大西洋海岸使用罗盘的海员们，看到的罗盘指针是指着比北极略为偏东的方向。而这个船队离开加纳利群岛四天之后，发现指针指向北极偏西的方向了。由于当时人们并不了解地磁场带来的磁偏角问题，所以都惊慌起来。罗盘失灵，只有靠北极星定航向。
在这水天一色的迷茫世界中，哥伦布不断地做着鼓舞士气的工作。9月16日，在海员们的眼中出现了“万蓝丛中一点绿”，他们兴奋极了，以为马上就要到绿色如茵的亚洲大陆了，拼命地向绿色的地方驶去。等他们到近处一看，顿时大失所望，哪里有什么陆地，原来是浮游在水面上的大片海藻。用绳子测量一下海深，几百米的长绳还碰不到底，说明附近不可能有陆地。后来人们知道，这一海域位于北大西洋的环流中心，风浪小，水流平缓，马尾藻不能飘到远处，就在这里停积下来，繁衍后代，结果就出现了这大约450万平方公里的海上“大草原”，人称“巴尾藻海”或简称为“藻海”。哥伦布一行在这“大草原”中艰苦地航行了三个星期。